元メルク社・主管毒学者（Dr. Sargent）による、
高活性医薬品の１日許容摂取量（ADI）、作業曝露限界濃度（OEL）の
設定サービス
１）化学物質ADI/OEL Monographの作成（タイプA）
毒学データベースを精査してADI/OELを設定します。その根拠ならびに毒性、薬理動態等の関連情報(詳細はサンプルを参照願います。)をMonographにまとめて英文(正本)と和文（訳本）ご提供します。
価格：￥250,000 / 品目
納期：2～3週間
＜サンプル＞
２）化学物質ADI/OEL Monographの作成（タイプB）
データベースにADI/OELデータが存在しないケースです。詳細な文献調査を基にADI/OELを設定します。タイプAと同様のMonographと文献調査で得られたデータのリスクアセスメントを英文(正本)と和文（訳本）でご提供します。
価格：￥1,000,000 / 品目
納期：2～4週間
３）その他、毒学関連コンサルテーション（タイプC）
上記のタイプA、タイプB以外の毒学者の経験と知恵が必要なコンサルテーションです。
価格 : 依頼内容に基づいてお見積りをいたします。毒学者の作業時間に時間単価\36,000を乗じた値となります。
何故、ADI/OELを設定しなければならないのか？
科学的根拠に基づくリスクベースアプローチは、あらゆる産業の品質管理に適応が不可欠とされてきています。ICHQ9（品質リスクマネジメント）の制定を機に、この考え方は、医薬品の品質管理や産業衛生（多量な医薬品を扱う作業員への安全）の面で適用が進んでいます。又、FDA、EMEA当局は、この考え方を基にGMP要件の見直し、GMP適応設備の専用化要件の見直しを進め、GMP関連図書の改訂や新たなガイドラインの作成が具体化されつつあります。換言すれば、今後は、リスク分析をしていない、或いは出来ない製品の製造は、専用化設備で製造しなければならないことになります。
- EMEA/INS/GMP/14529/2008： Statement on Status of Revision
of Chapter 5 of the GMP Guide Concerning “Dedicated Facilities”
- EMEA/INS/GMP/14529/2008（和訳）
こうした考え方を進めていく際に、リスクの特定を科学的根拠に基づく指標で判断していくことが求められています。例えば、従来、クロスコンタミの許容限界は、1/1000、1/10000、10ppm、或いは目視限界値を基準に考えられてきました。こうした基準は、“科学的根拠”に基づく指標となるのでしょうか？生理活性のそれほど高くない一般薬では、こうした指標は、十分すぎるほどに、クロスコンタミの許容限度を満たしてきました。しかしながら、専用化の必要性が議論されてきた高活性医薬品（【参考】NIOSHが警告する高活性医薬品をご参照）では、こうした基準では議論が先に進みません。何故ならば、科学的根拠に基づくクロスコンタミの許容値が設定されていないからです。科学的根拠に基づく許容値とは何でしょうか？それは、健康への影響を科学的に評価して設定される閾値ということになります。そして、そこから導かれる以下の指標が重要となってきます。
- クロスコンタミの許容限界として、
1日許容摂取量、ADI(Acceptable Daily Intake) - 作業者の曝露許容限界として、
職業曝露限界、OEL(Occupational Exposure Limit)
何故、ADI/OELの設定が容易に出来るのか？
こうした限界値を医薬品毎に設定してはじめて品質に対するリスク評価が可能となります。特に高生理活性医薬品では、従来のクロスコンタミの許容限界よりも低い数値が設定されることが多く注意を要します。
欧米では、認定毒学者によってあらゆる化学物質に対して、こうした数値が設定され、膨大なデータベースが存在します。そのデータベースには、厳格な制度の基に認定された専門家だけが閲覧できるようになっていて、このデータベースより多くの化学物質のADI/OELは推定が可能です。
当社では、元メルク主管毒学者のDr.Sargentと提携して化学物質のADI/OELを設定するサービスを提供しています。
【参考】無毒性量・1日許容摂取量・職業曝露限界
無毒性量（NOAEL：No Observed Adverse Effect Level）
無副作用量、最大有害無作用レベル、最大無毒性量と訳されることもあります。実験動物のグループに対して何段階かの投与用量を与えた毒性試験で、有害影響が認められなかった最高の曝露量のことをいいます。一般に、この値に安全係数や不確実係数を乗じて、ADIを求めています。これに対してNOEL（無影響量）は有害／無害を含めた影響が認められない最高の曝露量をいい、一般にNOAEL≧NOELの関係にあります。
1日許容摂取量（ADI：Acceptable Daily Intake)
ADIとは「人が一生涯にわたって毎日摂取し続けても、健康に悪影響をおよぼさないと判断される量 」として、「一日当たりの平均体重に対する摂取量（mg／日）」で表されます。平均体重は、日本人で50kg、欧米では国により60～70kgが用いられています。では、このADIはどのようにして決められるのでしょうか。まず最新の学問的知見に基づき、実験動物を用いて各種の毒性試験を行います。実験動物は、原則として寿命の短い、ラットおよびマウスが用いられます。そして、具体的な安全性の試験としては、急性毒性試験、亜急性毒性試験、慢性毒性試験、変異原性試験、発がん性試験、繁殖試験、催奇形性試験、その他の毒性試験、吸収・分布・代謝・排泄に関する試験、一般 薬理試験といった数多くの試験が行われ、必要に応じて抗原性試験（アレルギー）が実施されることもあります。これらすべての毒性試験の結果、実験動物に毎日、生涯にわたって食べさせても、何ら毒性変化も認められなかった投与量 の上限が求められます。これを「無毒性量（NOAEL : No Observed Adverse Effect Level）」と呼びます。 この数字は、そのまま人にあてはめられるものではありません。実験動物と人間の差や、人間の性別 、年齢、健康状態などの個人差を考慮した不確実係数、薬物動態係数、安全係数が乗じられ決められます。こうした数値の決定は、専門知識を有する毒学者によってはじめて科学的に決定されることが出来るといっても過言ではありません。
職業曝露限界（OEL：Occupational Exposure Limit)
OELは、「作業員が、1日平均労働時間8時間（週間労働時間40時間）の作業を一生涯続けるなかでその物質を吸引したとしても健康に悪影響をおよぼさないと判断される曝露濃度」をいいます。ADIを8時間に人間が呼吸する量（約10ｍ3）で除した数値が基本となります。ADIの設定根拠となるデータによっては、吸引による体内吸収率を補正する係数や作業員の限定（非アレルギー体質）などが考慮される場合がありますが、概ね、ADI/10がOELの数値となります。
【参考】高活性医薬品とは？
NIOSH* が高生理活性医薬品（危険度の高い医薬品）として警告するもの
- 人に対し発がん性を有すると認められている、または有すると思われる遺伝毒性物質
- 低用量**で生殖発生に何らかの影響を及ぼす物質
- 低用量**で特定の臓器に重篤な毒性を与える、または深刻な副作用を引き起こす物質
* NIOSH： National Institute for Occupational Safety and Health
（アメリカ国立労働安全衛生研究所）
** 低用量：臨床用量 < 10 mg/日 および 動物実験における用量 < 1 mg/kg/日
Dr. Sargent 略歴
Dr. Edward V. Sargent MPH, PhD, DABT
（DABT：米国毒性学会認定トキシコロジスト）
サージェント博士はコネティカット大学で生物学の学位を、エール大学で公衆衛生の修士号を、ニューヨーク大学で毒学の博士号を取得されています。
メルク社では、米国認定の毒学者として、25年にわたり産業衛生や医薬品の安全性に関するリスクアセスメントに取り組まれ、産業衛生部門ダイレクターや毒性評価部門のシニアダイレクターを務められました。
2007年にメルク社を退職後、「EV SARGENT LLC」を創設され、産業衛生や安全性リスク評価のコンサルタント業務を展開されています。又、ニュージャージー公衆衛生大学の医学・歯学部で、非常勤講師をされています。